顏寧（左）指導研究組成員鄧東做實驗。資料圖片
人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的結(jié)構模型。資料圖片
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6月5日，清華大學宣布：清華大學醫(yī)學院顏寧教授研究組在世界上首次解析了人源葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的晶體結(jié)構，初步揭示了其工作機制及相關疾病的致病機理。該研究成果被國際學術界譽為“具有里程碑意義”的重大科學成就。
有望阻斷癌細胞營養(yǎng)，“餓死癌細胞”
葡萄糖是地球上各種生物最重要、最基本的能量來源，也是人腦和神經(jīng)系統(tǒng)最主要的供能物質(zhì)。葡萄糖代謝的第一步是進入細胞，但親水的葡萄糖溶于水，而疏水的細胞膜就像一層油，因此，葡萄糖自身無法穿過細胞膜進入到細胞內(nèi)發(fā)揮作用，必須依靠轉(zhuǎn)運蛋白這個“運輸機器”來完成。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白鑲嵌于細胞膜上，如同在疏水的細胞膜上開了一扇一扇的門，能夠?qū)⑵咸烟菑募毎廪D(zhuǎn)運到細胞內(nèi)。
人類對葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運的研究已有約100年的歷史。1977年第一次從紅細胞里分離出了轉(zhuǎn)運葡萄糖的蛋白質(zhì)GLUT1，在1985年鑒定出GLUT1的基因序列。此后，獲取GLUT1的三維結(jié)構從而真正認識其轉(zhuǎn)運機理就成為該領域最前沿也最困難的研究熱點。過去幾十年間，美國、日本、德國、英國等國的諸多世界頂尖實驗室都曾經(jīng)或正在為此全力攻關，但始終未能成功。
顏寧介紹，轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1幾乎存在于人體每一個細胞中，是大腦、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉等組織器官中最重要的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，對于維持人的正常生理功能極為重要，一方面，如果轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1功能部分缺失，將會使細胞對葡萄糖吸收不足而導致大腦萎縮、智力低下、發(fā)育遲緩、癲癇等系列疾病，并會因葡萄糖不能及時為人體利用消耗而導致血糖濃度的異常升高。另一方面，轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1在癌細胞的新陳代謝過程中也發(fā)揮著重要功能。
“癌細胞要生存，需要依賴葡萄糖作為其‘口糧’，而由于癌細胞消化葡萄糖所產(chǎn)生的能量不到普通細胞的15%，所以癌細胞就需要比正常細胞攝入更多的葡萄糖，也就需要通過負載更多的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1完成葡萄糖從細胞外轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的過程。”
“因此，如能研究清楚轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1的組成、結(jié)構和工作機理，就有可能通過調(diào)控它實現(xiàn)葡萄糖轉(zhuǎn)運的人工干預，既可以增加正常細胞內(nèi)葡萄糖供應達到治療相關疾病的目的，又可能通過特異阻斷對癌細胞的葡萄糖供應，達到抑制癌細胞生長的目標?！鳖亴幗榻B。
顏寧同時強調(diào)：“很多疾病都有著復雜的成因，尤其癌癥是最復雜的疾病，而我們的科研是非?；A的。從基礎科研到轉(zhuǎn)化中間有相當漫長的路。但是通過諸多基礎科研成果，逐步積累線索，可以更好地理解致病機理，期望最終有可能治愈疾病。”
可幫助人類理解分子轉(zhuǎn)運最基本過程
據(jù)介紹，該項成果不僅是針對葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白研究取得的重大突破，同時為理解其他具有重要生理功能的糖轉(zhuǎn)運蛋白的轉(zhuǎn)運機理提供了重要的分子基礎，揭示了人體內(nèi)維持生命的基本物質(zhì)進入細胞膜轉(zhuǎn)運的過程，對于人類進一步認識生命過程具有重要的指導意義。
清華大學醫(yī)學院魯白教授介紹，“該項成果的意義主要存在于兩個方面，首先，從科研的角度說，第一個揭示了人源轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構，可以幫助人類理解分子轉(zhuǎn)運這一生命科學中最基本的過程。從臨床的角度說，有助于了解幼兒癲癇、癌癥、糖尿病的發(fā)病機制，同時，可以作為藥物研發(fā)的潛在靶點。”
該成果在《自然》雜志發(fā)表之后，2012年諾貝爾化學獎得主布萊恩·克比爾卡評價，“哺乳動物的膜蛋白結(jié)構研究難度遠遠大于對細菌同源蛋白的研究，因此至今已經(jīng)獲得的哺乳動物膜蛋白的結(jié)構寥寥無幾。但是要針對人類疾病開發(fā)藥物，獲得人源轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)構至關重要。對于GLUT1的結(jié)構解析本身是極富挑戰(zhàn)、極具風險的工作，因此這是一項偉大的成就?！?/p>
美國科學院院士、加州大學洛杉磯分校教授、轉(zhuǎn)運蛋白研究專家羅納德·卡百克評價，“學術界對于GLUT1的結(jié)構研究已有半個世紀之久，而顏寧在世界上第一個獲得了GLUT1的晶體結(jié)構，從某種程度上說，她戰(zhàn)勝了過去50年從事其結(jié)構研究的所有科學家。這也是至今獲得的第一個人源轉(zhuǎn)運蛋白的結(jié)構，并代表了一項重要的技術突破。該成果對于研究癌癥和糖尿病的意義不言而喻！”
美國科學院院士、麻省理工學院教授，GLUT1基因的克隆者哈維·勞迪什評價，“這是一項極為重要的成果，終于清晰揭示了自克隆基因起猜測30年之久的GLUT1的12次跨膜結(jié)構以及轉(zhuǎn)運機理。”
完整理解葡萄糖轉(zhuǎn)運機理只差一步
葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1在人體內(nèi)是處于活動狀態(tài)的，在發(fā)現(xiàn)了其構造之后，進一步破解其運轉(zhuǎn)機理就成為下一步研究的方向。
據(jù)顏寧介紹，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT1晶體結(jié)構運轉(zhuǎn)過程中的一個構象，結(jié)合該團隊早在2012年發(fā)現(xiàn)的細菌葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的兩個構象，只要再發(fā)現(xiàn)一個構象，就可以相對完整地理解人體內(nèi)葡萄糖運轉(zhuǎn)機理的整個過程。
值得一提的是，這項具有里程碑意義的科研成果是由一個清華大學的年輕團隊完成的?，F(xiàn)年37歲的顏寧是我國生命科學領域杰出的青年科學家，2007年從普林斯頓大學回到清華醫(yī)學院擔任教授至今，以通訊作者身份在《自然》《科學》《細胞》三大國際著名期刊上發(fā)表論文9篇，成果于2009、2012年兩次被美國《科學》雜志評選的年度十大科學進展重點引用，并入選2012年中國科學十大進展。第一作者鄧東博士為80后，他從清華大學博士畢業(yè)后剛剛開始博士后的研究。三位共同第一作者都是90后，徐超、吳建平目前均為清華大學博士二年級學生，共同第一作者孫鵬程是生命學院本科生，于大二加入其班主任顏寧實驗室。此外，本科來自清華化學生物基礎科學實驗班、現(xiàn)為五年級博士研究生的閆創(chuàng)業(yè)和本科來自清華數(shù)學物理基礎科學班、現(xiàn)為一年級博士生的胡名旭在這項研究中也作出了重要貢獻。
顏寧科研團隊從2009年開始GLUT1的研究。在5年的攻關過程中，他們大膽創(chuàng)新，在研究思路和實驗技術上相繼獲得重要突破，在結(jié)構生物學的最前沿領域確立了中國的領先優(yōu)勢。